“幸运的事故”可能会产生抗生素细菌的免疫力武器

MedicalPress · 科学 · 07月07日
内容显示:
  • 英文
  • 中文
  • 中英对照

金黄色葡萄球菌的扫描电子显微镜。资料来源: NIAID 。

1928年度假后,苏格兰细菌学家亚历山大 ·弗莱明(Fleming)回到他的实验室,在一块霉菌周围找到了一个清晰的区域,该霉菌渗入了一个装满金黄色葡萄球菌(S . aureus)的培养皿,金黄色葡萄球菌是他生长的常见皮肤细菌。

没有细菌生长的地区是医学奇迹青霉素的意外诞生,它将导致抗生素的时代。现在,约翰·霍普金斯大学医学研究所(Johns Hopkins Medicine)的研究人员在今天发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的一篇论文中,宣布了另一种意外发现的、可能改变游戏规则的治疗方法-一种可能为抗生素耐药性细菌感染的危险提供基于免疫的替代解决方案。

和弗莱明的意外发现一样,值得注意的细菌再次是金黄色葡萄球菌-但这次是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,这种威胁生命的菌株没有受到甲氧西林和其他抗生素的伤害,更广为人知的是它的首字母缩写MRSA 。

论文的资深作者劳埃德· 米勒博士,约翰霍普金斯大学医学院皮肤病、传染病和整形外科前教授,现在是Janssen的研究和开发人员,他说,研究小组最初打算研究MRSA皮肤感染的机制,这些小鼠有能力也没有能力制造白细胞介素- 1 β(IL - 1 β)。这种蛋白质通过被称为Caspase的酶转化为活性形式,通过帮助被称为中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的免疫细胞对抗细菌感染来增强保护性免疫。

米勒说: "我们给小鼠提供了所有Caspase(Pancaspase抑制物)的阻滞剂,一种被称为Q - VD - OPH的化合物,认为这将使两组小鼠更容易感染MRSA 。 "令我们惊讶的是,阻断Caspase具有相反的效果,通过保持免疫细胞的活力和增强它们的保护功能,迅速而显着地清除了MRSA细菌。 "

米勒和他的同事们意识到他们可能无意中发现了一种对抗细菌"超级病菌"的方法,他们进行了最新的研究,以证实这一意外发现并非侥幸。

结果令人鼓舞。

研究的主要作者马丁 Alphonse博士是约翰霍普金斯大学医学院的皮肤科博士后研究员,他说: "与车载治疗相比,一次口服Q - VD - OPH降低了MRSA皮肤损害的大小,并迅速清除了细菌(给定没有Q - VD - OPH的载体溶液)和未经治疗的小鼠。 "令人惊讶的是,无论IL - 1 β是否存在,也不使用任何抗生素,这种治疗都有效。 "

Alphonse说,研究人员发现, Pancaspase抑制物减少了中性粒细胞和单核细胞的凋亡-这是人体用来去除破旧或受损细胞的三种主要方法之一,使它们数量充足,能够更好地去除MRSA细菌。

实验化合物Q - VD - OPH保护受感染小鼠的皮肤免受组织死亡(黑带)和金黄色葡萄球菌(黑箭头)的传播。资料来源: M . P . Alphonse等人,科学转化医学(2021年)。

米勒说: "这就像消防部门一样,老消防车一直在工作,以帮助扑灭大火,否则它们就会退役。 "

研究人员还观察到巨噬细胞(即成熟的单核细胞)的强化坏死性上睑下垂(类似于凋亡的第二个受控细胞死亡过程)。

Alphonse说: "坏死性上睑下垂对巨噬细胞的破坏释放了大量的肿瘤坏死因子(TNF),这是一种触发抗细菌免疫细胞蜂拥进入皮肤受感染区域的蛋白质。 "

最后,研究人员测试了小鼠Q - VD - OPH是否能对另外两种危险的皮肤细菌产生更广泛的活性,即Pyogenes链球菌(引起多种疾病,包括猩红热、坏死性筋膜炎和毒性休克综合征)和铜绿假单胞菌(通常是对唿吸机住院患者的威胁,导管或手术或烧伤造成的伤害)。通过Pancaspase抑制(被称为"主控免疫疗法")将人体免疫系统针对细菌的目标证明与MRSA一样成功。

米勒说: " 亚历山大弗莱明的意外发现导致了抗生素的黄金时代,但由于耐药细菌的存在,现在接近尾声。 " 米勒说: "实验室中的另一个意外可能是第二个黄金时代的开始,使用主机导向的免疫疗法,这似乎是合适的。 "

与米勒和Alphonse一起,约翰霍普金斯医学研究小组包括Jessica Rubens 、 Roger Ortines 、 Nicholas Orlando 、 Aman Patel 、 Dustin Dikeman 、 Yu Wang 、 Ivan Vuong 、 丹尼尔 Joyce 、 Jeffrey Zhang 、 Mohammed Mumtaz 、 Halyun Liu 、 Qi Liu 、 克莉丝汀 Youn 、 加内特 帕特里克 、 Advaitaa Ravipati 、 罗伯特 米勒和内森 Archer 。

今年早些时候,这项研究的数据被纳入美国专利申请(PCT / US2021 / 024889),该专利申请是通过约翰·霍普金斯大学技术公司(Johns Hopkins Technology Ventures)提交的,目的是"将Caspase抑制作为宿主导向的细菌感染免疫治疗" 。

这项工作得到了国家过敏和传染病研究所的赠款T32AI052071和国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所的赠款R01AR073665和R01AR069502的支持。

米勒是Janssen研发公司的全职员工;曾获得阿斯利康 、 辉瑞 、 Boehringer Ingelheim 、 再生元制药和Moderna疗法公司的资助;持有强生和Noveome生物疗法公司的股票;曾是阿斯利康 、 Armirall和Janssen研发公司的付费顾问,这些公司都在开发针对金黄色葡萄球菌和其他病原体的疗法。

其他作者均无与本研究有关的财务披露或利益冲突。

关注西梅公众号