阿尔茨海默氏病的药物给FDA带来了困境

芝加哥论坛报 · 企业 · 06月06日
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美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)即将宣布其多年来最具争议的决定之一:阿尔茨海默病(Alzheimer ' s Drug)的命运,这可能是在近20年的努力失败后批准的首批治疗方案。

周一,该机构将对这种药物阿杜卡努马布(Aducanumab)做出裁决。阿杜卡努马布的目的是在疾病早期减缓记忆和思维问题的进展。如果获得批准,它将是自2003年以来首次使用阿尔茨海默症药物,也是市场上首次使用这种药物来治疗疾病,而不仅仅是缓解症状。

分析人士预测,它将在几年内成为一种轰动一时的药物,每名患者每年花费数万美元,并给其制造商Biogen带来意外收益。

渴望治疗的患者团体正在争取批准。但是,在几名着名的阿尔茨海默病专家和FDA独立咨询委员会的反对下,重新使用这种药物将是可行的。

去年11月,该委员会以压倒多数投票反对建议批准,称数据未能令人信服地证明阿杜卡努马布减缓了认知能力下降的速度。三名咨询委员会成员后来逐点对证据进行了批评。其他科学家和一个独立的智库表示,阿杜卡努马布没有显示出令人信服的好处,足以超过其安全风险。

南加州大学(University of Southern California)加州阿尔茨海默病中心(California Alzheimer ' s Disease Center)主任朗·施耐德(Lon Schneider)博士说, "这不应该被批准,因为还没有显示出实质性的有效性证据。这几乎没有可能满足患者的需求。 "施耐德博士是许多现场调查人员之一,他们帮助进行了阿杜卡努马布试验。

除了这种特殊药物的地位之外,一些专家担心批准可能会降低未来药物的标准-在公众对科学的信任摇摇欲坠之际,这个问题尤其重要。

FDA咨询委员会成员、约翰·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院(Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health)内科医生、公共卫生研究人员和药物安全与有效性专家G · 凯莱布博士(Dr . G . 凯莱布 亚历山大)说: "我根本没有看到获得批准的途径,因为目前还没有证据表明这种产品有效。我认为,这将开创一个非常危险的先例-不仅是在阿尔茨海默氏病研究领域,也是在我国对处方药的更广泛监管方面。 "

美国约有600万人患有阿尔茨海默症,全球约有3000万人患有阿尔茨海默症,预计到2050年,这个数字将增加一倍。目前,美国批准的五种药物可以在阿尔茨海默症的各个阶段将认知能力下降推迟几个月。大约200万美国人患有轻度阿尔茨海默症相关损害,符合阿杜卡努单抗的标准。阿杜卡努单抗是一种每月静脉注射,需要定期成像来检测潜在的大脑肿胀。

Biogen的官员拒绝就这篇文章发表评论,但在收入电话会议、医疗会议和FDA的陈述中,他们表示,证据表明认知上的好处。几名阿尔茨海默症专家最近写道,阿杜卡努单抗"达到了有意义的疗效标准,安全性也足够高" ,他们的经验包括为Biogen提供咨询。

争论集中在两个从未完全完成的第三阶段试验上,这两个试验相互矛盾。一个表明,高剂量可能会略微减缓认知能力下降;另一个表明没有任何益处。 Biogen说,鉴于阿尔茨海默症药物的需求,单一阳性试验,加上小型安全试验的结果,以及阿杜卡努单抗降低关键蛋白质的能力,应该得到批准。

FDA通常遵循咨询委员会的建议,通常需要两项令人信服的研究才能获得批准,但它也有例外,特别是对于缺乏治疗的严重疾病。

专家表示,目前正在试验的另外两种药物似乎比阿杜卡努单抗更有希望,但数据可能需要三到四年时间才能表明它们是否值得批准。许多家庭表示,等待的时间太长了。

"数据有很多问题, "阿尔茨海默病协会(Alzheimer ' s Association)的首席科学官玛丽亚·卡里略(Maria Carrillo)承认。阿尔茨海默病协会是一个积极寻求批准的患者倡导组织。但她说,她的组织必须"权衡当今人们生活的极端现实" ,并支持给患者一些尝试,而不是等待几年才能获得更明确的积极结果。

FDA本身似乎存在分歧。在咨询委员会的陈述中,一名临床分析师引用了"支持批准的有效性的大量证据" 。但FDA的一名统计员写道,需要进行另一次试验,因为"没有令人信服的、实质性的证据表明治疗效果或疾病减缓" 。

一些专家,比如明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所阿尔茨海默病研究中心(Mayo Clinic ' s Alzheimer ' s Disease Research Center)主任罗纳德·彼得森(Ronald Petersen)博士说,他们"处境艰难" 。他说,他希望尽快给患者一个新的选择,但"数据还不确定" 。

Aducanumab是一种单克隆抗体,它的目标是一种蛋白质淀粉样蛋白,这种蛋白聚集在阿尔茨海默症患者的大脑中的斑块中。许多减少淀粉样蛋白的药物未能减缓试验中的症状-一些专家说,这一历史使Aducanumab的数据令人信服变得尤为重要。如果有效,它将支持一个长期持有的、未经证实的理论,即如果及早攻击淀粉样蛋白,就能有所帮助。

在评估安全性的一项小型早期试验显示淀粉样蛋白减少,并暗示它可能减缓认知下降后,阿杜卡努单抗的兴奋情绪增强。一些专家质疑, FDA允许生物原跳过第二阶段的试验,进行两个阶段的第三阶段试验,每个试验约有1640名患者。

两个试验都在2019年3月早些时候停止,当时一个独立的数据监测委员会说Aducanumab似乎不起作用。因此, 37%的参与者从未完成78周的试验。

但10月, Biogen在评估了318名参与者的数据后,宣布在一项试验中发现了益处,这些参与者在试验停止前完成,但在监测委员会评估的结果截止点之后。

Biogen说,在该试验中,最高剂量可以减缓认知能力下降22% ,即在18个月内大约4个月。在该试验中,较低剂量和其他试验中,高剂量和低剂量对安慰剂没有统计学意义。

梅奥诊所(Mayo Clinic)的临床神经学家大卫 ·克诺普曼(Knopman)博士说, "一项研究是阳性的,一项相同的研究是阴性的。我认为不需要统计学博士学位就能看出这一点是不确定的。 "克诺普曼博士是一项试验的首席研究员。

亚历山大补充说, Biogen使用事后分析对数据的解释"就像德克萨斯州的神枪手谬论-神枪手射出谷仓,然后在他喜欢的那群洞周围画一只公牛的眼睛" 。

相比之下, 斯蒂芬 ·萨洛威博士(Salloway)自称是"热情"的支持者,他从Biogen那里获得了研究和咨询费,但没有因为成为Aducanumab试验网站的首席调查员而获得报酬。他认为证据是足够的,因为阿尔茨海默症非常令人丧失能力。

"我理解人们的担忧;数据集当然存在问题, "罗德岛州普罗维登斯巴特勒医院(Hospital)神经学和记忆与老龄化项目主任萨洛威(Salloway)说。 "显然, FDA正处于困境。 "

但他倾向于给患者提供选择。他说,在安全试验和第三阶段的17名参与者中,有10人的认知能力几年来一直相对稳定,有7人的认知能力以典型的速度下降。

"这并不适合所有人, "他说, "但似乎有更多的人比我习惯的时间更稳定。 "

Schneider说,评估影响的一个挑战是,许多早期患者无论如何都会缓慢下降。

倡导人士和许多患者表示,哪怕只是稍微推迟病情恶化,也是有意义的。但一些专家表示,单次试验在18分评分的记忆、解决问题的技能和功能上放缓了0.39分,这可能对患者的经历并不敏感,也没有理由批准一种药物,这种药物在另一次试验中失败,会带来伤害的风险。

亚历山大说: "即使在最好的情况下,这种产品也不会非常有效,会带来重大的安全风险。 "

潜在的伤害涉及接受高剂量治疗的第三阶段参与者中,约40%的人经历了大脑肿胀或出血。大多数人要么无症状,要么头痛、头晕或恶心。但这种影响促使6%的高剂量患者停止服用。第三阶段参与者没有死于这种影响,但一名安全试验参与者死于这种影响。

一些审判参与者的观点反映了情况的复杂性。

71岁的德韦恩·纳什(Dewayne Nash)来自加利福尼亚州圣巴巴拉,他在试验结束后得知,他在安慰剂接受了18个月的治疗,在此期间,他的认知评分有所提高-他认为,部分原因是他降低了胆固醇。纳什是一名退休的家庭医生,后来接受了7个月的阿杜卡努单抗,并扩大到了高剂量,希望它能减缓下降速度,但"我没有注意到任何差异, "他说。

纳什的母亲和兄弟死于阿尔茨海默症,他将很快通过Biogen对以前参与者的研究恢复阿杜卡努马布。他说,对于他的情况,他希望它获得批准,因为他预计在其他疗法出现之前会下降,并愿意冒"脑出血和其他东西"的风险。

但在科学上,他说: "我不喜欢他们匆忙服药。 "

"他们真的应该在获得批准之前做那些需要做的研究, "他补充说。否则, "你会给人们一种可能会有帮助的药物,但它可能不会。 "

萨洛威说,罗德岛普罗维登斯(Providence , Rhode Island)退休妇产科医生亨利 ·麦根丹兹(Magendantz)是一名痴呆症患者,他的病情比他预期的要温和得多。 84岁的麦根丹兹在妻子凯西·杰利森(Kathy Jellison)注意到他在组装家具的过程中遇到困难后,开始了安全试验。

他接受了一年的安慰剂 ,然后是低剂量阿杜卡努单抗,然后是2019年停摆前的两年高剂量。凯西·杰利森(Kathy Jellison)说,在此期间,他"有点滑倒" ,但她认为阿杜卡努单抗的下降速度足够慢,足以让他参与选择辅助生活设施等任务,他在2018年10月搬到那里。

"它给我们带来了一些时间, "她说。

评估治疗的另一个问题是,一些评估量表,包括Aducanumab试验,涉及亲属或护理人员的报告,他们可能错过了微妙的症状进展。

马萨诸塞州洛厄尔大学(University of Massachusetts Lowell)公共卫生荣誉退休教授苏珊·沃斯基(Susan Woskie)说, "这些东西太肮脏了。我认为,很难把它们汇编成任何有效的指标。 "沃斯基的妻子、 68岁的黛比·罗森克兰茨(Debby Rosenkrantz)参加了试验。

马萨诸塞州剑桥的前社会工作者罗森克兰茨(Rosenkrantz)说,虽然在试验中接受了大约8个月的低剂量阿杜卡努单抗,但"我真的很乐观,有一种药物,所以对我来说,它就像,是的,它是有效的。 "

自从去年9月在Biogen的研究中为之前的参与者重新注入药物以来, "我没有注意到任何变化, "她说。

她经历了短期记忆丧失,无法遵循食谱。她说: "感觉就像在我的大脑中不应该有空白的地方一样。 "

沃斯基说,这对夫妇渴望治疗,但如果FDA告诉Biogen , "不,我们不会很快批准你;当你有更多的数据时回来, "这不会让我惊讶,这可能是有道理的。 "

包括Knopman在内的一些医生认为Aducanumab的证据薄弱,他们说,如果它被批准,他们会告诉病人他们的保留,但在道德上感到必须提供它。

不过,宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)Penn记忆中心(Memory Center)联合主任雷梅塞罗 ·卡拉维茨(Karlawish)博士(Dr .)说, "像我这样会开处方的医生说, "我想给我的病人开一种有效的药-但这不是药。 "卡拉维茨是由生物基因赞助的研究的网站调查员。

这篇文章最初出现在纽约时报 。

C.2021 纽约时报

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